2019年8月15日-17日，中国食品药品检定研究院举办了生物检定统计分析培训班。感谢院、所领导提供这次外出培训学习交流的机会，也感谢各位老师的精心授课。三天的培训虽然短暂，但受益匪浅，对今后工作的开展具有实际指导意义。

    生物效价测定中实验设计和统计分析是生物活性类产品（生化药品、生物制品、中药活性等）质量保证体系中关键控制环节，是确保效价结果科学准确，产品质量可靠的科学手段。此次培训的目的就是如何科学的按照统计要求进行实验设计、检测和统计分析，使我们从业人员能系统的掌握生物活性检测和结果统计分析的相关知识，提高生物效价统计计算水平。此次培训时间短，任务重，培训内容主要分三大部分：首先是生物检定的概述、理念、方法、术语、异常值检验及处理等；其次是生物检定中的常见实验设计和模型及计算实例；最后是生物统计软件的要求及选择。

    目前中国药典2015年版四部通则只收录了量反应平行线法，这只相当于BP的第一版内容，远远落后于USP、EP、BP等国外药典。为更好的控制药品的质量，更进一步与国际接轨，中国药典2020年版对生物检定统计法进行了增修订。增加了Grubbs异常值检验、四参数回归模型分析法、质反应的Probit/Logit计算法、半数反应量的计算方法、合并计算的不加权几何均值计算法；修订了合并计算的校正加权几何均值计算法。而目前国内生物检定统计常见的问题有：1.对生物活性测定方法相关法规和技术指南没有很好的掌握；2.国内相关统计知识普及不足；3.检测方法简化，避开生物活性测定方法，在方法过渡时评价不足；4.选择的统计方法粗糙，所获的结果不稳健可靠；5.有些品种没有提供效价的置信区间；6.缺乏相对全面的统计软件。

    术语是构成科学的基石，是最基本的科学要素。中检院专家详细地阐述了Bioassay中的通用术语，Bioassay操作的相关术语，准确度与精密度的术语还有统计设计与分析的相关术语。使我们对数据转换、差异性检验、等效性检验、样本量重复、假设性检验等诸多问题的理解更加充分。通过本次培训学习我们理解了并不是所有的异常值都可以删除或忽略不计的。通过异常值检测发现异常值后要进行分析。当分析目的包含了检查被怀疑值是否为系统误差时，就不能将该值丢弃；还有实验数据中的异常值本身反映了某个变量具有统计学上显著，不可忽视的效应，若去掉该值，就无法分析出该变量的效应。所以不可以滥用统计软件的离群值检测来删除或忽视异常值。

    实验设计是在实验研究开始前，根据研究目的指定的实施计划，以指导实验的顺利完成，达到实验目标并保证实验要素合理安排，减少误差，以较少的人力、物力、财力和时间获得可靠的实验结果。实验设计应包含受试对象、试验因素和实验效应，并遵守随机、对照、重复和均衡的原则。在生物测定法中，确定统计计算模型是非常重要的环节，对生测法数据的定模应该同时使用所有可以获得的数据来评价变异，若有需要需对数据进行转换。

    用量反应平行线模型测定效价的主要是升压素生物测定法、胰岛素生物测定法、抗生素微生物检定法等二部药典品种，少数是三部药典品种。它的量效关系一般只是在某一特定时间上观察反应，以及通常的单变量平行线测定。量反应四参数回归计算法主要用于干扰素、重组白介素2等三部药典品种。它是一条S型的曲线，比平行线模型多了上下渐近线。2015年版药典的四参数计算并不完善，上海所段徐华老师详细讲解了药典即将增订的四参数回归计算法的原理及应用。

    最后青岛理工大学随思涟老师给我们讲解了中检院最新研发的统计软件Biostat的使用方法。这款软件可用于药典生物检定所需性能参数的计算，包括对生物检定中定量数据的平行线模型、斜率比模型和四参数Logistic模型；质反应数据的平行线模型和半数反应量计算，还有生物检定中的合并计算功能和异常值检验功能。

    通过此次培训，我对生物检定统计分析有了更深的理解。虽然我国现行药典的生物检定统计法和国外药典有较大差距，但2020年版中国药典生物检定统计法增修订了很多项目内容，已经接近国际水平。