《中国药典》2020年版四部通则宣传贯彻（培训）第五期于2019年6月24日至27日在浙江省杭州市举行。主办单位为国家药典委员会。
会议汇报了《中国药典》2020年版编制工作的最新进展，主要对四部通则增修订内容进行宣贯。主要学习了制剂通则增修订概况；吸入制剂、喷雾剂、气雾剂增修订说明；理化分析通则增修订；拉曼光谱法、高效液相色谱法和不确定度指导原则增修订介绍；分析方法验证、转移和确认指导原则增修订解读；真菌毒素测定法的制修订；海洋类和动物类中药汞、砷元素形态及其价态测定法；脂肪与脂肪油测定法；生物活性测定相关检查法和指导原则修订要点；遗传毒性杂质控制指导原则；硫酸鱼精蛋白效价测定法；肝素生物效价测定法；2020年版微生物学检验的发展和修订；2020年版微生物鉴定相关通则解读；1421《灭菌法》9206《无菌检查用隔离系统验证指导原则》。
主要心得如下：
1、此版药典在与国际上发达国家药典接轨上又前进一大步，许多新技术和新仪器得以收载，如相对密度增加振荡型密度计法，与传统比重法相比，受人为影响因素较小，结果更为准确可靠，并且耗样量少，测定速度快；新增了比表面积测定法和固体密度测定法，使得我们对辅料的检测水平有了一定的提高；尤其是此版药典在维生素D测定法上增加了柱切换法测定，目前中国药典方法整个实验过程繁琐复杂，多次转移复溶，加上维生素D对光、热、氧等都比较敏感，这导致测定结果的准确性和重现性把握难度较大，新版药典运用自动柱切换进样计算，正反色谱系统合二为一，净化、分离、收集、测定过程连续自动进行，大幅减少人工操作、缩短实验时间、降低人为误差，大幅提高检验结果的准确性和重现性。
2、此版药典新增了“药品检测结果不确定度评定指导原则”。一直以来，不确定度的计算是我们平时容易忽视的地方，也是在数据处理中的薄弱环节，前不久我院的复评审中也有不确定度的整改项。在药品检验工作中，参加能力验证、建立和验证方法，或有其他特殊要求等情况下，均需正确地评估和表达测量结果的测量不确定度。授课老师指出，随着国际接轨进程加快，测量不确定度作为报告药品检测结果必不可少的一个组成内容已经显得越来越重要。所以在以后的工作中，我们需要加强这方面的学习，希望院里多多举办关于不确定度的讲座，使得我们检验人员具备计算不确定度的能力。
3、2020年版中国药典在生物检查法方面，对细菌内毒素检查法、降压物质检查法、组胺类物质检查法进行了修订，表述更加清楚、全面，也更具操作性。如细菌内毒素检查法增加了对假阳性结果处理方法的描述，为排除某些β-葡聚糖反应产生的假阳性结果，可以使用去G因子鲎试剂或G因子反应抑制剂。组胺类物质检查法增加了供试品组胺溶液的制备，明确了溶液的配置方法，使表述更加清楚。降压物质检查法在对照品稀释液的制备中增加了“或其他适宜浓度”，这样对照品稀释液的浓度不再仅限于0.5μg/ml，从而使得对照品稀释液的注射体积可以调整，因而更加灵活，更具操作性。
4、2020年版中国药典在生物活性测定法方面，对肝素生物测定法、硫酸鱼精蛋白效价测定法、生物检定统计法进行了修订。肝素生物测定法中新增了抗Ⅱa因子/抗Ⅹa因子效价测定法，原有的兔全血法、血浆复钙法、APTT法继续保留归类为凝血时间测定法。兔全血法和血浆复钙法已沿用二十余年，实验操作误差大，并存在较为主观的人为判断。中国药典2015年版四部收录的APTT法采用仪器测定，提高了终点判断的客观性，但仍需使用动物来源材料。抗Ⅱa因子/抗Ⅹa因子效价测定法根据肝素作用的主要关键靶点，选择同时测定抗Ⅱa因子和抗Ⅹa因子的活性，比较标准品和供试品的量效曲线特征，通过生物检定统计法来测定肝素效价。该法用体外测定试剂取代了动物来源材料的使用，符合“3R”原则，并且具有实验误差小，重复性好的特点。硫酸鱼精蛋白效价测定法中新增了第二法：肝素结合力滴定法，原有的凝结时间测定法为第一法。肝素结合力滴定法系采用滴定的方法，观察硫酸鱼精蛋白供试品溶液中滴加肝素标准品后的吸光度变化，以吸光度明显增加为终点，根据终点的滴加肝素量来测定硫酸鱼精蛋白拮抗肝素活性效价的方法。该法是使用体外试剂、仪器判断终点、精密度更好的新方法，是中国药典收载生物活性测定方法的进步。关于细胞法试验数据的处理，目前中国药典2015年版三部采用四参数回归计算法，而中国药典2015年版四部通则生物检定统计法尚未收载该计算法。2020年版中国药典生物检定统计法新增了四参数回归计算法，使我们对该计算法的理解更加全面深刻，也为我们验证数据分析软件结果的准确性提供了依据。
5、2020年版中国药典对注射剂安全性检查法应用指导原则进行了修订并新增了细菌内毒素检查法应用指导原则、遗传毒性杂质控制指导原则。
5.1注射剂安全性检查法应用指导原则的组胺类物质检查中新增了MVC（最小有效稀释浓度）的计算公式，修订了检查限值公式的表述，强调建立组胺类物质检查时，须进行方法适用性研究。明确ds1+T、ds2+T、ds1、ds2所致的反应值差异在20%以内为基本一致。供试品对组胺类物质检查有干扰时，应将供试品溶液进行稀释，且不超过规定MVC进行重试，必要时应另取动物重试。组胺类物质检查经过此次修订愈加完善。注射剂安全性检查法应用指导原则修订的最大亮点是新增了单核细胞活化反应测定法作为热原检查的补充方法。该法以细菌内毒素标准品为基准，检测并比较由标准品和供试品分别作用于单核细胞或单核细胞系所产生的活化反应，以释放的促炎症细胞因子（如IL-6、IL-1β、TNF-α）的量来评价供试品中热原污染情况。
5.2 新增的细菌内毒素检查法应用指导原则是对细菌内毒素检查法的内容及应用作进一步的说明。主要内容包括细菌内毒素限值的设定、细菌内毒素检查方法的选择、供试品的前处理方法、产品细菌内毒素检查法的建立等。最大亮点是指导原则后新附了重组C因子法。重组C因子被细菌内毒素活化后，可与荧光底物作用产生与内毒素浓度成比例的荧光信号。该法依据反应混合物中的内毒素浓度和其孵育终止时的荧光值之间存在量化关系来测定细菌内毒素含量。为适应特殊药品细菌内毒素检查的需要和鲎资源日益减少的现实状况，近年来新的细菌内毒素检测方法不断涌现。重组C因子法作为现有细菌内毒素检查鲎试剂法的补充方法，已获FDA和EDQM的认可。
5.3新增的遗传毒性杂质控制指导原则主要内容包括总则、危害评估方法、遗传毒性杂质可接受摄入量的计算、遗传毒性杂质限值制定四个方面，用于指导药物遗传毒性杂质的危害评估、分类、定性和限值制定，为药品标准制修订、上市药品的安全性再评价提供了参考。中国药典2015年版四部收载了《药品杂质分析指导原则》，但对杂质的毒理学评价，特别是遗传毒性评价无明确要求。我国目前对于创新药的杂质研究缺乏系统性和整体思考，仿制药未与原研药进行杂质谱的对比研究，上市药品的安全性缺乏全面、科学的支持，上市药品评价性抽验中对于杂质的毒理学评价尤其是遗传毒性杂质的控制未给与足够重视。而欧美各国将杂质的遗传毒性作为首选担忧，早在2014年ICH就颁布M7作为遗传毒性杂质控制的指导原则。
通过本次学习，对中国药典2020年版四部通则有了更深入的认识，特别是此版药典采用的新的检验方法、检验项目有了更深入的理解，同时对检验工作的理论知识有了一定提升。