2017年11月28至29日，根据院、所领导安排，药品检验所各科室分别派代表参加了2017年中国药品质量安全年会暨药品质量技术培训会。大会分为主会场和各分会场，在主会场上，国家食品药品监督管理总局副局长、党组成员、药品安全总监孙咸泽出席并讲话，中国食品药品检定研究院党委书记、院长李波致辞；之后就年度药品抽检状况以及药品、医疗器械的质量状况等进行了主题报告。下面分别就化药分会场和中药分会场汇报如下：

    化药分会场

    一、新型药物的开发和质量控制

    药品制剂国家工程研究中心王浩主任给我们讲述了新型药物的开发和质量控制，特别提出2017年10月20日,CDE发不了《接收境外临床试验数据的技术要求》（征求意见稿）第八条 在境外开展仿制药研发，具备完整可评价临床试验与数据的，可用于在中国的药品注册申报，会有越来越多的国外缓控释制剂进入中国；并阐述部分国外上市的缓控释品种及缓控释机理，如膜包衣控释片、双室渗透泵控释片、多种释药速率颗粒的缓释片等；在新型释药系统与新制剂技术中，给我们提出新型缓控释制剂技术有3D打印、纳米结晶、生物粘附、热熔挤出、掩味、适应性喷雾给药和可穿戴式自动给药技术，其新型释药系统有给药更方便、提高生物利用度、药效更持久、减少给药次数、降低毒副作用、提高靶向性等有点。其中纳米粒是粒径在1～1000nm的固态胶体微粒，有增加药物吸收、提高药物稳定性和靶向于病变部位的显著优势，同时也存在载体材料选择有限、制备方法工业化困难和长期稳定性和安全性有待考察考虑等问题。在上述新型与普通制剂相比，缓控释制剂的释放度和释放曲线，作为药品质量控制指标的重要性更为突出；因为制剂中药物的释放速度是受到制剂中辅料的限速和控制，进而主动影响药物的吸收，与普通制剂相比，缓控释制剂更有可能做到体内外相关（IVIVC）。

    二、口服缓控释制剂的质量分析

    浙江省食品药品检验研究院陈悦所长分别从定义、剂型、制剂技术、批准文号和药典收载5个方面，讲述了口服缓控释制剂的概括；并以国评品种克拉霉素的释放曲线、一致性评价、释放机理和骨架材料对释放度影响为例，从监督检验和国考评价详细讲述其质量分析。在立体依据中，鼓励创新，但缓控释仍以仿制药为主，普通制剂改为缓控释制剂或改良型新药。

    三、化药复方制剂的质量分析

    药物发展的两个目标是有效性和安全性。中检院化药所刘朝霞副研究员就这两个方面给我们生动讲述化药复方制剂的质量分析，主要内容有：有效性（含量测定），在现行化学药复方中，主要存在照搬各组分单方质控方法，一测一评，繁琐耗时，且方法专属性较差，限度设置欠缺合理统一；中西药复方中，仅控制其中一种或几种组分的含量。安全性（有关物质），首先，确定研究对象：降解产物，来自API的制剂新产生的；工艺杂质，API已控制的或未控制的；含量差异，组分含量差异大组分含量接近；稳定性差异，稳定性差异降解；毒性大，基因毒杂质。其次，建立质控方法，从提取、分离、定性、定量确定复方制剂有关物质质控标准；复方制剂有关物质质控现状主要有现行药品标准中多数无有关物质检查项、照搬主成分各自有关物质方法及限度，未充分考虑复方制剂杂质复杂性及来源多样性的影响、缺乏专属性强的有关物质分离分析方法等问题，如复方氨林巴比妥注射液和依那普利氢氯噻嗪片。最后，复方制剂质控方法研究主要采用二维液相色谱法（2D-LC），但二维液相色谱技术目前还以研究为主，在分离模式构建以及方法开发中都会遇到一些问题，但也正是这些问题的不断克服解决，才会促使其不断发展成熟，更好地解决复杂样本分离难题；复方制剂作为未来医药发展的主要趋势之一，对其质控的要求也日趋严格，需要不断探索寻求更多科学合理行之有效的质控方法，使复方制剂更安全有效地发挥它的优势。

    四、仿制药质量和疗效一致性评价复核检验技术指南

    《化学仿制药口服固体制剂一致性评价复核检验技术指南》是复核检验执行的依据，作为申报资料之一，无论是申请单位所属技术部门，还是药品检验机构，或者是第三方机构，都应按照复核检验技术指南中的内容进行。复核检验技术指南各项目内容有：1、 样品接收及基本信息；（1）样品接收：按照相关的质量管理体系规定程序进行收检，在登记、编号并录入系统后下发至检验实验室，开启复核检验程序。（2）参比制剂基本信息：依照2016年第120号通告相关要求，全面、准确表述参比制剂基本信息，包括名称、生产企业、批次、批号、规格、获取渠道及购买相应凭证等。明确参比制剂的选择是否不总局公布的参比制剂一致。（3）仿制制剂基本信息：详细、准确表述申请人所提供的仿制制剂基本信息，包括名称、生产企业、批次、批号、规格等。明确仿制制剂在本次一致性评价工作中是否涉及处方工艺的变更。2、依照2016年第120号通告的相关要求，对企业提供的药学研究资料和体外评价研究资料进行审核；委托药品检验机构、第三方机构复核，应提供用亍BE试验(或临床试验)和送检样品的检验报告书。3、（1）按企业提供的申报注册标准对仿制制剂全项检验：按申报标准进行全项检验，并对申报标准进行复核。（2）关键质量属性考察：结合2016年第120号通告及相关指导原则和企业提供的关键质量参数对参比制剂和仿制制剂进行考察，应重点关注杂质谱研究。复核检验结果是否符合申报标准规定的范围。 对于本次评价中涉及处方工艺改变的品种，申报标准中是否规定了关键质量属性的质控项目，在实验复核的基础上可对考察内容及方法进行评价或说明。（3）体外溶出研究：按照《药物溶出度仪机械验证指导原则》（2016年第78号通告附件）的要求，对试验用溶出度仪进行机械及性能验证，并给出验证报告。同时应关注企业申报资料中是否提供了试验用溶出度仪的机械验证报告。

    中药分会场

    中国食品药品检定研究院中药民族药检定所所长马双成（孙磊副所长代）做了首场报告，题目是：中药质量安全状况共性问题及质量控制未来发展方向。从中药材、中药饮片质量状况及问题、中成药质量状况及问题、质量等级标准研究、质量控制未来发展方向四个方面做了详细的论述。马所长指出，中药质量标准是国家药品标准的重要组成部分。其发展经历了外观形态经验鉴别、显微鉴别、化学对照品薄层色谱鉴别、对照药材完整薄层色谱图与供试品色谱图比较鉴别、现代仪器测定中活性成分或指标成分的含量(由测定指标性成分过渡到测定活性成分、由测定单一成分过渡到测定多种成分)的发展过程。由于成分复杂，品种繁多，中药标准的整体水平还不高，对药品质量的可控性和专属性也不强。同时，由于起步较晚，与化学药品质量标准的研究相比，中药质量标准研究的规范化程度也有较大的差距。中药的质量控制应该包括内源性有效成分、特征成分、指标成分、有效组分、有毒成分的整体质量控制以及外源性有毒有害成分的控制两个方面。在内源性成分测定方面，多成分含测对照品缺乏问题的解决途径是“替代对照品法”，包括一测多评、双标多测、双标线性校正法、以标示含量照提取物为对照的多成分含量测定、定性对照提取物、数字化指纹图谱或特征图谱等。在外源性有害残留检测方面以限量标准制订为核心，探索适用于中药的有害残留物风险评估模式，建立中药中有害残留物风险评估体系。中

    国中药协会刘张林副会长做了中药产业发展形势与协会工作导向的报告。主要内容是中药产业形势、协会工作导向和重点项目介绍。

    香港中文大学的毕培曦教程给我们上了生动的一课：将西游记引入中药的发展历程，说明了当中药要对簿公堂，药检处理的板斧，从对簿公堂的原因到事实的形成，最终说明药检处理的板斧则是熟谙法规、保持警觉、科学手段、技术提升、互相交流。这样的传授方式与内容让我们茅塞顿开。

    中国食品药品检定研究院中药民族药检定所中药材室主任魏峰（程显隆代）分析了2016年的全国中药材及饮片的质量报告，从总体上对2016年的全国的中药材的质量进行了整体分析，并对各项进行展开分析。国家专项抽验方面：2016年围绕中药材及饮片的安全性及有效性等治疗问题，由中检院中药所组织13家省市级药检所（院）开展2016年中药材及中药材饮片专项抽验工作。本次专项抽验共抽取样品2725批次，涉及18个品种，结果502批次不合格，总不合格率18.3%。不合格率超过25%的品种有白矾、浙贝母、甘草、土鳖虫、冰片等5个中药材与饮片，其中白矾近75%为硫酸铝铵等铵盐掺伪，浙贝母约有30%以二氧化硫残留量超标，甘草约35%含量低于限度，土鳖虫约黄曲霉毒素超限严重，冰片掺有樟脑，菟丝子染色、全蝎增重、浙贝母、板蓝根硫磺熏蒸现象严重。通过检验和研究发现，总体质量有所提升，但部分品种仍然问题较为严重。现行的法定标准、地方炮制规范或补充检验方法可基本控制药材及饮片的质量，但也有部分饮片规格没有标准或标准无检测项目。建议国家总局建立全国中药材及饮片专项抽验的长效机制，加强对中药材及饮片生产、加工、流通、使用多环节的监管，同时不断完善和修订标准方法，及时发布补充检验方法，持续打击各种掺杂、掺假行为，保障公众用药安全。

    中国食品药品检定研究院中药民族药检定所天然药物室的王莹对人参中农药残留量的风险评估进行了剖析。从结果汇总及存在问题、探索性研究、监管建议启示等方面逐一阐述。此研究是依托于2017年中药材及饮片专项抽验工作及药典委课题“中药材和饮片中农药残留限量标准研究-人参专项”，进行全国范围的抽样及实地调查，对人参中的农药残留进行检测，包括法定方法及实验室自建的多残留方法。针对最终检测的结果，采用风险评估的理论和步骤，结合中药自身服用和加工特点，科学合理的进行评估，旨在发现其中可能存在风险的指标，并为科学的制定人参中的残留限量奠定数据支撑。最终结合评估结果，人参种植实地考察及国抽中所发现的其他问题，对限度标准及药品监管提出了相关的建议，以促进人参药用安全。

    河北院的刘永利主任对连翘药材及饮片质量问题进行了分析，目前连翘的主要质量问题为：①抢青采收。由于连翘苷与连翘酯苷A含量随采收期推后而呈下降趋势，部分药农将青翘采收期提前至6、7月，与传统采收期不符。②产地初加工方式不同。药典规定为“蒸熟，晒干”，市场上存在生晒、烘干、水煮、蒸制等多种方式。③青翘与老翘含量相差近10~40倍，但限度却相同，缺乏合理性。

    安徽院的张亚中主任对菊花药材及饮片质量问题进行了详细的剖析，从菊花药品及饮片样品的基本情况、法定标准检验情况、药用菊花基原鉴定方法研究、菊花中二氧化硫残留情况分析、菊花中农药残留情况分析这几块详细分析，阐述了菊花品种复杂，质量问题较多，品种基原的鉴定难度较大。通过对168批药用菊花的分析，利用菊花基部有无小苞片作为主要的性状鉴别点，列出了药用菊花的性状检索表，并利用菊花中金合欢素的含量和HPLC指纹图谱识别不同基原的菊花，从而实现了利用传统的性状鉴别方法和现代的HPLC方法相结合快速、准确的鉴别药用菊花的基原。并发现目前市场上菊花硫磺过度熏蒸问题较为严重，而且菊花样品中农残检出率达到了93%。质量情况不容乐观！

    上海所的毛秀红副主任（李丽敏代）对土鳖虫药材及饮片质量问题进行了分析，并对土鳖虫药材及饮片的质量及安全提出如下建议：（1）对冀地鳖品种进行专项论证，确定其是否保留或开法养殖；（2）加强养殖的规范性，如饲料品种、保存、质量的管理和养殖环境监控等问题；（3）加强生产加工过程的管理和指导，如处死前禁食时间、处死方式、干燥方式及时间等；（4）建立严格的储藏条件控制程序，如贮藏温度、湿度、防虫、防霉等措施；（5）进行真菌毒素感染机制研究，为规范本品生产过程提供依据；（6）增加黄曲霉毒素限量的过程控制和限量检查；（7）加强农药残留控制，对该品种加工、储藏中农药使用的规范性合理控制；（8）加大对土鳖虫物质基础和有效性的研究投入，为该品种有效性标准的制定提供依据。

    浙江院中药所马临科所长做了浙贝母质量问题分析的报告，他们研究发现浙贝母和湖北贝母、皖贝母中贝母素甲和贝母素乙含量的比例不同，并据此建立了区分浙贝母、湖北贝母和皖贝母的检查方法。对含量不合格的样品色谱图进行分析，发现与合格样品相比在较早保留时间处有两个较高的色谱峰，经HPLC-MS法鉴定系浙贝母碱苷和去氢浙贝母碱苷，推断系其由贝母素甲和贝母素乙转化而来。经对不同加工方法生产的浙贝母进行研究，对鲜切片、无硫和硫熏大贝和珠贝进行加工，考察加工难易程度和成分变化规律，鲜切片加工方便，且含量高，但性状与药典描述有差异；硫熏浙贝易加工，但二氧化硫含量易超标；研究发现无硫珠贝含量低的原因为高温加热炮制不当，其中的生物碱贝母素甲和贝母素乙生成相应的碱苷。湖北院的肖凌主任对湖北省中药材及饮片监督抽验质量问题进行了分析，提出了各环节的质量问题，涵盖产地加工，饮片或成药生产，经营使用等。总结出各品种不同类型的质量问题，主要包括，贝母品种混用及过度硫熏、柴胡品种混用、水蛭产地加工、山药标准倡导无硫加工、黄芩过度硫熏、法半夏炮制方法不当等。相关问题的分析结论，为监管部门提供了监管依据，为使用单位明确了质量重点。最后针对不同的质量问题，提出：明确监管重点，强化对流通、使用环节的监管；培养生产单位、经营单位的责任意识；加强中药材及饮片的标准研究等相关建议。

    接下来，进入中成药板块。中国食品药品检定研究院中药民族药检定所中成药室主任戴忠详解了中成药的质量问题并评价新模式进行了探讨，他说，中药质量安全与人民的用药安全息息相关。总结近几年中药检验工作，尤其是国家评价性抽验工作，发现目前中成药质量主要存在与药材、辅料、工艺、污染、标准及剂型六方面的问题。与药材相关的问题，主要包括少投料，其中贵细药牛黄、麝香、熊胆和西红花少投料问题较为突出。除此之外，与药材相关的问题还包括药材质量差；非药用部位投料；混淆品投料；非法添加问题；药材染色等问题。在辅料问题中较为突出的是蜂蜜掺伪，目前已有方法可以对蜂蜜掺伪问题进行控制。在连续3年的国家评价性抽验中发现某些企业样品确实存在问题。除此之外，在中药制剂中还存在注射液中非法添加吐温80、防腐剂超标、塑化剂等。在与工艺相关的问题中，违反制法规定，采用全粉替代提取物投料，辐照灭菌问题。在与污染相关的问题中，农药、重金属污染和黄曲霉毒素的问题较为突出。除此之外，标准不统一在某些品种里也较为突出。对上述问题进行总结，目前中成药中较为突出的问题有：1、药材投料不足或质量差的问题；2、药材掺杂、使假问题；3、药材染色问题； 4、辅料蜂蜜的问题； 5、违反GMP问题； 6、污染问题；7、标准问题。针对药材投料不足或质量差等问题，建立以中药对照制剂为评价基础，立足全方药味的评价思路，结合多种技术方法、药理活性评价和体内吸收成分研究模型，进而达到对中成药制剂的质量进行整体评价。中药对照制剂是依据中药成方制剂处方和制法，进行全方位模拟的产物，可以反映制剂化学成分组成的真实情况，可对质量标准研究和相应限度的制订提供有意义的参考，为中成药的优劣评价提供技术支持。

    中国食品药品检定研究院中药民族药检定所中成药室何风艳对牛黄镇惊丸的质量进行了分析、广东所的李华老师对沉香化气丸的质量问题也进行了详解，山东院的林永强主任也对他们承担的珍菊降压片的质量问题进行了分析。新疆所的于新兰主任对他们所承担的右归丸的质量问题进行了回顾，对重大问题进行了分析。接下来是江西所的万林春老师对16年的国评品种藿香正气丸的质量问题也进行了探讨。黑龙江所的笔雪艳主任对宫炎康颗粒品种进行了分析。广西所的张颖婷主任对他们所承担的山楂丸进行了详细的分析。最后是东道主深圳所的王淑红主任对他们所承担的心脑血管制剂(冠心丹参系列、心宁片、舒胸片)的质量分析报告进行了阐述。

    通过此次会议学习，开拓了视野，理清了思路，增强了对药品质量安全和风险防控的意识，为进一步推进“科研靠检验，检验促科研”的发展战略，把国家评价性抽验工作做好打下了坚实的基础。药检工作是保障公众用药安全的有效屏障，我们要通过不断的学习和实践，提升自身的业务水平，努力做好药检工作，为人民群众用药安全保驾护航。